fa آنالیز ارتباط کمی ساختار- فعالیت سه‌بعدی و الحاق کردن مولکولی تعدادی از بازدارنده­های غیر پپتیدی پروتئین تیروزین فسفاتاز به­ عنوان داروهای ضد آلزایمر داروسازي و فارماکولوژِی Pharmacology پژوهشي Research <div style="text-align: justify;"><strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">زمینه و هدف:</span></span></strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> بیماری آلزایمر نوعی اختلال عملکردی مغز است که به‌تدریج باعث تحلیل رفتن توانایی‌های ذهنی بیمار می&shy;شود. فعالیت بالای پروتئین تیروزین فسفاتاز (</span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">PTP</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">) منجر به کاهش عملکرد حافظه و بیماری آلزایمر می&shy;شود؛ بنابراین مهار فعالیت </span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">PTP</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> می‌تواند یک هدف بالقوه برای کشف داروهای ضد آلزایمر &shy;باشد. در این مطالعه با استفاده از روش&shy;های کامپیوتری کاندید</span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">ه</span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">ای دارویی ضد آلزایمر طراحی خواهند شد.</span></span><br> <strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">مواد و روش&shy;ها:</span></span></strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> مطالعات کامپیوتری روابط کمی ساختار</span></span><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:10.0pt;">&ndash;</span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">فعالیت (کیوسار)</span></span> <span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">سه&shy;بعدی بر روی دسته‌ای از بازدارنده&shy;های </span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">PTP</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> انجام شد. در این راستا، روش&shy;های تحلیل مقایسه&shy;ای میدان مولکولی (کومفا) و تحلیل مقایسه&shy;ای شاخص&shy;های شکل مولکولی (کومسیا) برای تعیین فاکتورهای ضروری در فعالیت این ترکیبات مورداستفاده قرار گرفت. روش </span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">Distill</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> برای بر خط کردن مولکول&shy;ها به کار گرفته شد. تعدادی بازدارنده فعال جدید با استفاده از کانتورهای حاصل از مدل کومفا پیشنهاد شدند. مطالعات الحاق کردن مولکولی برای بررسی مکانیسم مهارکنندگی، شناسایی کانفورمر فعال زیستی و تعیین برهم‌کنش‌های کلیدی انجام شد. درنهایت مطالعات </span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">ADMET</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> (جذب، توزیع، متابولیسم، هضم و سمیت) در محیط کامپیوتری روی این بازدارنده&shy;ها انجام شد و با محدوده&shy;های استاندارد مقایسه شدند.</span></span><br> <strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">نتایج:</span></span></strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> <a name="_Hlk20053184">پارامترهای آماری از مدل&shy;ها (کومفا: 961/0</a></span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">, r²_ncv =</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">653/0</span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">, q²=</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">770/0</span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;"> r²_pred=</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">و کومسیا: 933/0</span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">, r²_ncv =</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">564/0</span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;">, q²=</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">746/0</span></span><span dir="LTR"><span style="font-family:Times New Roman,serif;"><span style="font-size:8.0pt;"> r²_pred=</span></span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">) نشان می&shy;دهند که داده&shy;ها به‌خوبی فیت شده و قدرت پیشگویی بالایی دارند. <a name="_Hlk20049249">بر اساس اطلاعات به‌دست‌آمده از مدل&shy;های ساخته‌شده، یک سری بازدارنده&shy;های جدید پروتئین تیروزین فسفاتاز با چارچوب‌های جدید مولکولی به‌عنوان کاندیداهای جدید دارویی ضد آلزایمر، معرفی گردید.</a></span></span><br> <strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">نتیجه‌گیری: </span></span></strong><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">تکنیک‌های محاسباتی نقش ارزشمندی در طراحی دارو ایفا می&shy;کنند. پارامتر&shy;های آماری </span></span><span dir="LTR"><span style="font-size:8.0pt;">r²_pred</span></span> <span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">و </span></span><span dir="LTR"><span style="font-size:8.0pt;">q²</span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> مطلوب منجر به طراحی منطقی تعدادی بازدارنده&shy;های جدید پروتئین تیروزین فسفاتاز شد</span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;">ند</span></span><span style="font-family:B Nazanin;"><span style="font-size:10.0pt;"> که به‌عنوان کاندیدهای جدید دارویی ضد آلزایمر معرفی شدند.</span></span><span dir="LTR"><span style="font-size:8.0pt;"></span></span></div> &nbsp; <div style="text-align: justify;"><strong><em>Background & Objective:</em></strong> Alzheimer&rsquo;s disease (AD) is a kind of neuropsychiatric disorder that gradually degrades the mental abilities. High level activity of protein tyrosine phosphatase (PTP) results in memory function loss and Alzheimer disease. Thus, the inhibition of PTP activity can be considered as a potential target for the discovery of anti-Alzheimer drug. In this study, using computational techniques anti-alzheimer drug candidates will be designed.<br> <strong><em>Materials & Methods:</em></strong> The three-dimensional quantitative structure activity relationship (3D-QSAR) computational studies on PTP inhibitors were performed. Accordingly, comparative molecular field analysis (CoMFA), and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) methods were used to determine the required factors for the activity of these compounds. Distill module was applied for the alignment of molecules. A number of new active inhibitors have been proposed using the components of the CoMFA model. Molecular attachment studies were performed to investigate the inhibitory mechanism, identify bioactive conformer, and determine key interactions. Finally, ADMET studies (absorption, distribution, metabolism, digestion and toxicity) were performed on these inhibitors in a computer environment and compared with standard ranges.<br> <strong><em>Results:</em></strong> The statistical parameters from the models (CoMFA: q² =0.653,r²_ncv=0.961, r²_pred=0.770, and CoMSIA: q2=0.564, r2ncv = 0.933, r2pred= 0.746) indicate that the data are well fitted and have high predictive ability<span dir="RTL">.</span> Based on the information obtained from the constructed models, a novel set of tyrosine phosphatase inhibitors with new molecular frameworks have been introduced as new anti-Alzheimer&#39;s drug candidates.<br> <strong><em>Conclusion</em></strong><em>:</em> Computational techniques play a valuable role in drug design. Optimal r2pred and q2 statistical parameters led to the logical design of a number of new inhibitors of tyrosine phosphatase protein, which were introduced as new antimicrobial drug candidates.<br> &nbsp;</div> روابط کمی ساختار- فعالیت سه ­بعدی, تیروزین فسفاتاز, الحاق مولکولی, فارماکوکنتیک Three-dimensional quantitative structure activity relationship, tyrosine phosphatase, Molecular docking, pharmacokinetics 2371 2386 http://jabs.fums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-1798-1&slc_lang=fa&sid=1 fereshteh shiri فرشته شیری fereshteh.shiri@gmail.com 100319475328460022036 100319475328460022036 Yes Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Zabol, Zabol, Iran گروه شیمی، دانشکده علوم، دانشگاه زابل، زابل، ایران علیرضا سام زاده کرمانی samzadeh@yahoo.com 100319475328460022037 100319475328460022037 No Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Zabol, Zabol, Iran گروه شیمی، دانشکده علوم، دانشگاه زابل، زابل، ایران هادی صالح پودینه poodineh@yahoo.com 100319475328460022038 100319475328460022038 No Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Zabol, Zabol, Iran گروه شیمی، دانشکده علوم، دانشگاه زابل، زابل، ایران